Гемцитабин-Рус 1000 мг 1 шт лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Инструкция по применению Гемцитабин-Рус 1000 мг 1 шт лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

• Описание

   

  
  Противоопухолевое средство - антиметаболит
  

• Способ применения и дозы

  Гемцитабин-Рус вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

  Немелкоклеточный рак легкого

  Монотерапия: рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

  Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 -й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

  Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

  Рак молочной железы

  Комбинированная терапия: в качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 ч.

  Уротелиальный рак

  Монотерапия: рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

  Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.

  Эпителиальный рак яичников

  Монотерапия: рекомендуемая доза препарата-800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла.

  Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 -й день каждого 21-дневного цикла.

  Рак поджелудочной железы

  Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла

  В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена либо ее введение отложено в соответствии со следующей схемой: при количестве гранулоцитов больше 1 тыс./мкл и тромбоцитов больше 100 тыс./мкл используют полную рекомендуемую дозу; при количестве гранулоцитов 0,5-1 тыс./мкл или тромбоцитов 50-100 тыс./мкл дозу снижают до 75% от рекомендуемой; если число гранулоцитов менее 500/мкл или тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, введение откладывают.

  Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

  Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от предыдущей дозы
  >1000	и	> 100 000	100
  500-<1000	или	50 000-100 000	75
  <500	или	< 50 000	Отложить введение*

  
  *При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

  Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

  Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от предыдущей дозы
  >1200	и	> 75 000	100
  1000-<1200	или	50 000-75 000	75
  700-<1000	и	>50 000	50
  <700	или	< 50 000	Отложить введение*

  
  *Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл.

  Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников

  Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от предыдущей дозы
  >1500	и	> 100 000	100
  1000-<1500	или	75 000-100 000	75
  <1000	или	< 75 000	Отложить введение*

  
  * Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл.

  Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем; цикле наблюдалось:

  • снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
  • снижение абсолютного числа нейтрофилов < 100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
  • фебрильная нейтропения,
  • снижение числа тромбоцитов < 25000/мкл,
  • цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

  Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль за функцией печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности.

  Не требуется изменения режима дозирования у пациентов старше 65 лет. Правила приготовления инфузионного раствора: растворитель – 0,9% раствор NaCl для инъекций без консервантов. Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя, для растворения 1 г - не менее 25 мл растворителя и встряхивают до полного растворения.

  Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством растворителя для проведения 30 мин в/в вливания. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.

• Противопоказания
  Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.
  С осторожностью:
  При печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционные заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), при сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии.

• Побочные действия

  Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, бессонница.

  Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмии.

  Со стороны органов кроветворения’, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - тромбоцитоз.

  Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор или диарея, стоматит, гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, анорексия, ишемический колит, токсические поражения печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом.

  Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - почечная недостаточность, гемолитикоуремический синдром (снижение Нb, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение активности лактатдегидрогеназы и концентрации мочевины).

  Со стороны кожных покровов: сыпь, кожный зуд, алопеция , повышенная потливость, изъязвления, образование пузырей, выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания; синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

  Прочие: гриппоподобный синдром, периферические отеки, гипертермия, озноб, боль в спине, миалгия, отечность лица, анафилактические реакции.

  Если у Вас отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• Показания к применению
  • Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
  • Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.
  • Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).
  • Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве мототерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.
  • Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.

• Срок годности

  2 года.

  Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

• Взаимодействие

  Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

  Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом < 7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3).

  В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточных раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.

  Последовательная терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения.

  Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций. Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

  Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций.

  При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Поэтому из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у больных со сниженным иммунным статусом, интервал между применением гемцитабина и таких вакцин должен быть не менее 3 месяцев или более (до 12 месяцев) в зависимости от иммунного статуса больного.

• Фармакодинамика

  Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

  При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%.

  Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

• Условия хранения

  В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

  Хранить в недоступном для детей месте.

• Особые указания

  Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

  Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Обычно подавление функции костного мозга носит краткосрочный характер, не требует снижения дозы и редко приводит к необходимости прерывания лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прерывания терапии гемцитабином. При применении гемцитабина в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами необходимо учитывать риск кумулятивного подавления функции костного мозга.

  Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

  При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (например, отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых) на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

  При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы, гемцитабин должен быть отменен. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности. Риск кожных реакций возрастает при наличии лучевой терапии в анамнезе. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

  Во время лечения и в течение 6-и месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

  При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете следует учитывать содержание в препарате натрия в следующих количествах: флакон 200 мг препарата Гемцитабин-РУС содержит 12,5 мг (< 1 ммоль) натрия, флакон 1000 мг препарата Гемцитабин-РУС содержит 62,5 мг (< 1 ммоль) натрия.

• Передозировка

  Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

  Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.

• Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  Лекарственный препарат может вызывать сонливость, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности.

• Состав

  Один флакон с препаратом содержит:

  Действующее вещество:

  Гемцитабина гидрохлорид (эквивалентно гемцитабину) 227,70 (200,0) мг или 1138,50 (1000,0) мг;

  Вспомогательные вещества:

  Маннитол 200,0 мг или 1000,0 мг

  Натрия цитрат 12,5 мг или 62,5 мг.

• Фармакокинетика

  ТСmах в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1 г/кв.м - 3-15 мин; терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1.5 ч.

  Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%). Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: при кратковременной инфузии (менее 70 мин) - 50 л/кв.м, при длительной инфузии (70-285 мин) - 370 л/кв.м (более медленное достижение равновесия в тканевом компартмене).

  Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме (при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает).

  Т1/2 зависит от продолжительности инфузии, пола и возраста: при кратковременных инфузиях (менее 70 мин) у женщин в возрасте 29 лет - 49 мин, 45 лет - 57 мин, 65 лет - 73 мин, 79 лет - 94 мин; у мужчин в возрасте 29 лет - 42 мин, 45 лет - 48 мин, 65 лет - 61 мин, 79 лет - 79 мин; при длительных инфузиях (70-285 мин) - 245-638 мин в зависимости от пола и возраста. Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются.

  Системный клиренс колеблется от 0.5 до 1.5 л/мин/кв.м и зависит от возраста и пола. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами.

  Возраст и пол оказывают существенное влияние на клиренс препарата: у женщин в возрасте 29 лет он составляет - 1150 мл/ч/кв.м, 45 лет - 950 мл/ч/кв.м, 65 лет – 691,7 мл/ч/кв.м, 79 лет – 511,7 мл/ч/кв.м; у мужчин в возрасте 29 лет – 1536,7 мл/ч/кв.м, 45 лет - 1261,7 мл/ч/кв.м, 65 лет – 918,3 мл/ч/кв.м, 79 лет – 678,3 мл/ч/кв.м. При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

• Применение при беременности и кормлении грудью
  Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

• Источники
  1. Государственный реестр лекарственных средств
  2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
  3. Международная классификация болезней (МКБ-10)
  4. Официальная инструкция от производителя

  

  Проверено фармацевтом

  Николаева Елена Юрьевна

  Фармацевт

  Стаж с 1981 года