Темозоломид 20 мг 5 шт капсулы

Инструкция по применению Темозоломид 20 мг 5 шт капсулы

• Описание
  Противоопухолевые средства; алкилирующие средства; другие алкилирующие средства.

• Способ применения и дозы
  Препарат Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Впервые выявленная мультиформная глиобластома Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 109/л), критерий токсичности (СТС) - не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл (100 х 109/л). Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л). Коррекция дозы препарата Темозоломид должна быть основана на токсичности в соответствии с минимальным значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов. Особые группы пациентов Дети Препарат Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темозоломид у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы У пациентов, принимающих препарат Темозоломид, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Темозоломид можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1500/мкл (≥1,5 х 109/л), и тромбоцитов ≥100 000/мкл (≥100 х 109/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня и далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1 ,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не превысит 100 000/мкл (100 х 109/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 х 109/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 109/л) в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид следует прекратить.

• Противопоказания
  - Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину (ДТИК) или к любому из вспомогательных веществ; - выраженная миелосупрессия; - беременность; - период грудного вскармливания; - детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома). С осторожностью - Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; - пожилой возраст (старше 70 лет); - нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

• Побочные действия
  Опыт применения капсул в клинических исследованиях У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести. Лабораторные показатели Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид. Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%. Результаты лабораторных исследований Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции. Пол В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 х 109/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20 х 109/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии. Пациенты детского возраста Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена. Опыт применения темозоломида для внутривенного введения Препарат Темозоломид в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темозоломид в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

• Показания к применению
  - Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией; - злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; - распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

• Срок годности
  2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

• Взаимодействие
  В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК. На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темозоломид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии. Пациенты детского возраста Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

• Фармакодинамика
  Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

• Условия хранения
  При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

• Особые указания
  Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом. Герпетический менингоэнцефалит В пострегистрационный период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов. Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до < 1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами. Вирус гепатита В Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению. Гепатотоксичность У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата. Злокачественные заболевания Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз. Противорвотная терапия Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темозоломид. Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида. Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии. Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия. Лабораторные показатели У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат Темозоломид можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/л. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не составит >100 х 109/л. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л или тромбоцитов ниже 50 x 109/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2). Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2. Дети Нет клинических данных по применению препарата Темозоломид у детей младше 3 лет. Опыт применения у детей ограничен. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов. Пациенты мужского пола Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Темозоломид и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы. Лактоза Препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат Темозоломид.

• Передозировка
  Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но была более выражена при применении более высоких доз. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней) результатом которой явились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом. Лечение: антидот темозоломида не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

• Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

• Состав
  1 капсула содержит: действующее вещество: темозоломид 140 мг и 180 мг вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 0,4 мг и 0,5 мг; винная кислота 4,2 мг и 5,4 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг и 27,0 мг; лактоза безводная 206,0 мг и 136,3 мг; стеариновая кислота 8,4 мг и 10,8 мг. Оболочка капсулы (для дозировки 140 мг): Крышечка: желатин до 100%, краситель индиготин 0,0905%, титана диоксид 2,0000%. Корпус: желатин до 100%, краситель индиготин 0,0905%, титана диоксид 2,0000%. Оболочка капсулы (для дозировки 180 мг): Крышечка: желатин до 100%, краситель индиготин 0,1333%, титана диоксид 1,0000%. Корпус: титана диоксид 2,0000%, желатин до 100%.

• Фармакокинетика
  Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Стах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

• Применение при беременности и кормлении грудью
  Препарат Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид. Неизвестно, проникает ли Темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Темозоломид. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективной контрацепции во время лечения препаратом Темозоломид и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Вследствие потенциального риска генотоксического действия на сперматозоиды необходимо рекомендовать использовать презервативы пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом во время лечения препаратом Темозоломид и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. Необходимо рекомендовать пациентам-мужчинам не сдавать сперму во время лечения препаратом Темозоломид и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

• Источники
  1. Государственный реестр лекарственных средств
  2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
  3. Международная классификация болезней (МКБ-10)
  4. Официальная инструкция от производителя

  

  Проверено фармацевтом

  Николаева Елена Юрьевна

  Фармацевт

  Стаж с 1981 года